Seine Sammlung umfasst die lange Geschichte der Region, von prähistorischen Siedlungen bis ins Mittelalter: jungsteinzeitliche Figurinen und Keramik, Funde aus antiken makedonischen, päonischen und römischen Stätten, Schmuck, Münzen, Skulpturen und frühchristliche Objekte.
Die Ausstellung verteilt sich über mehrere Etagen, mit Rekonstruktionen von Gräbern und gut beleuchteten Sälen, die einen guten Überblick vor oder nach dem Besuch archäologischer Stätten wie Stobi oder Heraclea Lynkestis bieten.
Das Museum blickt auf die alte osmanische Seite der Stadt: Eine mit Statuen gesäumte Fußgängerbrücke verbindet es mit dem Makedonien-Platz, und die Steinerne Brücke, der Alte Basar und die Festung von Skopje liegen alle nur wenige Gehminuten entfernt.
