Su colección abarca la larga historia de la región, desde los asentamientos prehistóricos hasta la Edad Media: figurillas y cerámica neolíticas, hallazgos de yacimientos macedonios antiguos, peonios y romanos, joyas, monedas, escultura y objetos paleocristianos.
Las salas se reparten en varias plantas, con reconstrucciones de tumbas y galerías bien iluminadas que ofrecen una buena visión de conjunto antes o después de visitar yacimientos como Stobi o Heraclea Lyncestis.
El museo mira hacia la antigua parte otomana de la ciudad: un puente peatonal flanqueado de estatuas lo une con la plaza Macedonia, y el Puente de Piedra, el Viejo Bazar y la fortaleza de Skopie están a pocos minutos a pie.
