Sa collection couvre la longue histoire de la région, des habitats préhistoriques au Moyen Âge : figurines et céramiques néolithiques, découvertes de sites macédoniens antiques, péoniens et romains, bijoux, monnaies, sculptures et objets paléochrétiens.
Les collections sont réparties sur plusieurs étages, avec des reconstitutions de tombes et des galeries bien éclairées qui en font un bon panorama avant ou après la visite de sites archéologiques comme Stobi ou Héraclée de Lynkestis.
Le musée fait face au côté ottoman ancien de la ville : un pont piéton bordé de statues le relie à la place de Macédoine, et le Pont de pierre, le vieux bazar et la forteresse de Skopje sont tous à quelques minutes à pied.
